Perimä kätkytkuoleman taustalla

Geenivirhe häiritsee sydämen toimintaa ja altistaa vauvan kohtalokkaille rytmihäiriöille.

Perimä kätkytkuoleman taustalla Kuva 1 / 1

Tutkijat selvittivät perimän yhteyttä kätkytkuolemaan ja havaitsivat geeni­virheen rasvaa pilkkovassa entsyymissä (tri-functional protein alpha hydratase subunit A, HADHA). HADHA-geenin mutaatiossa mitokondriossa ilmenee proteiinin puutos, joka estää rintamaidon lipidien normaalin meta­bolian.

Kun HADHA-puutteiset sydän­lihassolut eivät muokkaa rasvasta ravintoaineita normaalisti, soluihin kertyy prosessoima­tonta lipidiainesta. Tämä häiritsee sydämen toimintaa ja altistaa kohtalokkaille rytmihäiriöille.

Kätkytkuolemaksi määritellään jokainen imeväisikäisen äkillinen, odottamaton kuolema, jolle kuolemanjälkeiset tutkimukset eivät löydä selitystä.

Tutkimus osoitti, että HADHA-entsyymi on välttämätön rasvahappojen beetaoksidaatiolle ja kardiolipiinin muovaantumiselle, jotka molemmat ovat edellytyksiä kardiomyosyyttien mitokondrioiden normaalille toiminnalle. Rasvalle altistumisen jälkeen muokatuissa HADHA-puutteisissa soluissa kalsiumin aineenvaihdunta ja repolarisaatio olivat poikkeavia. Pitkäketjuisia rasvahappoja kertyi soluihin aiheuttaen rytmihäiriöille herkän tilan.

Ihmisen pluripotenteista kantasoluista kasvatettiin kypsiä HADHA-puutteisia kardiomyosyyttejä, joiden kypsymistä nopeutettiin mikroRNA-tekniikalla. Fenotyyppi saatiin manifestoitua altistamalla solut rasvahapposekoitukselle. Solujen mitokondrioissa ilmeni rasva­happojen heikentyneen beetaoksidaation lisäksi heikentynyt protonigradientti ja poikkeava kristojen rakenne. Myös mitokondrion tärkeän fosfolipidin eli kardiolipiinin muovaantuminen oli häiriintynyt.

Kätkytkuolema on etiologialtaan moninainen, ja tutkimus esitti geneettisen syyn. Muita tunnettuja riskitekijöitä ovat mm. vauvan nukuttaminen vatsallaan ja äidin tupakointi ­etenkin raskauden aikana.

Lähde: Miklas JW, Clark E, Levy S ym. TFPa/HADHA is required for fatty acid beta-oxidation and cardiolipin re-modeling in human cardiomyocytes. Nat Commun 2019;10:4671.

Kirjoittaja
Nina Kaseva

Artikkeli on julkaistu alun perin Lääkärilehdessä 46/2019.

Oletko jo lukenut nämä?