Kasvunrajoiteproteiini p53 on yksi merkittävimmistä syövän syntyä rajoittavista tekijöistä, sillä sen toiminta suojaa soluja pahanlaatuisille muutoksille altistavilta vaurioilta. Useat solustressiä ja soluvaurioita aiheuttavat tekijät aktivoivat p53:n toiminnan, jolloin solun jakautuminen estyy ja vauriot voidaan korjata. Jos vaurioiden korjaaminen on mahdotonta, p53 käynnistää solukuolemaan johtavan tapahtumaketjun ja siten eliminoi vioittuneen solun.
Useat syöpälääkkeet käynnistävät p53:n toiminnan, ja erityisesti proteiinin kyky käynnistää solukuolema tekee siitä kiinnostavan kohteen uusien lääkeaihioiden kehittelyssä.
FM Karita Peltosen väitöstutkimuksen tavoite oli löytää uusia pienmolekyyliyhdisteitä, jotka aktivoivat p53:n toiminnan, sekä tutkia näiden yhdisteiden toimintamekanismeja syöpäsoluissa.
Peltonen valitsi jatkotutkimuksiin kuusi yhdistettä, joiden kemiallinen rakenne eroaa tunnetuista syöpälääkkeistä. Nämä yhdisteet estivät eri syöpätyypeistä eristettyjen solujen kasvua jo alhaisina pitoisuuksina, ja kolme yhdisteistä hidasti syövän kasvua hiirimallissa.
Peltonen havaitsi, että tutkitut yhdisteet vaikuttivat soluissa myös muiden solun kasvua ja jakautumista säätelevien reittien kuin p53-proteiinin säätelemän reitin kautta. Kaksi yhdisteistä aktivoi soluissa DNA-vauriovasteen, joten niiden toimintamekanismi oli samankaltainen kuin monien syöpälääkkeiden.
Neljä tutkituista yhdisteistä esti RNA-polymeraasi 1:n toiminnan. Jos RNA-polymeraasi 1 ei toimi solussa, seurauksena on p53-proteiinin aktivoituminen ja solukuolema.
– RNA-polymeraasi 1 on yleisesti aktivoitunut syövässä, mutta tämän seikan merkitystä ja polymeraasin toiminnan rajoittamista yhtenä syövän hoitostrategiana ei ole aikaisemmin täysin tunnistettu, Peltonen kertoo.
– Näiden tutkimustulosten perusteella näyttää siltä, että syövän hoidossa on mahdollista hyödyntää sekä p53-kasvunrajoiteproteiinin että RNA-polymeraasi 1:n aktiivisuuden muokkaamista. Tulokset ovat myös merkittäviä uudenlaisten lääkeaihioiden kehittämisessä, hän uskoo.
Lähde:
Helsingin Yliopisto
Small molecule modulators of tumor suppressor p53 and RNA polymerase I activity: identification, anticancer activity and mechanism of action
Kuva:
Panthermedia
